近日，由中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授牵头开展的III期JUPITER-02研究最终结果获国际顶尖权威期刊《美国医学会杂志》 (Journal of the American Medical Association, JAMA) 发表，影响因子 (IF) 高达120.7。 作为鼻咽癌免疫治疗领域首个国际多中心、样本量最大的双盲、随机对照III期临床研究，JUPITER-02研究结果多次亮相国际学术大会，并成为荣登国际权威医学杂志《自然-医学》（Nature Medicine）并获杂志封面推荐的中国创新药研究（点击此处查阅），此次JUPITER-02研究预设总生存分析结果（3年生存随访）发表在SCI影响因子排名TOP 4的国际顶尖期刊上，成为鼻咽癌免疫治疗领域全球首个荣登JAMA主刊的临床研究，再度彰显了国际学术界对特瑞普利单抗用于治疗鼻咽癌的认可和“中国学者+本土新药”组合的强劲实力。本文的共同通讯作者是中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授和麦海强教授，共同第一作者是中山大学肿瘤防治中心麦海强教授和陈秋燕教授。 研究最终分析结果证明，与单纯化疗相比，特瑞普利单抗联合化疗一线治疗复发或转移性鼻咽癌(RM-NPC)患者可显著延长总生存期(OS），具有统计学意义和临床意义的生存获益（中位OS分别为尚未达到 vs. 33.7个月, HR=0.63, 95% CI: 0.45-0.89; P=0.008），3年OS率达64.5%，且安全性良好。获得了国际学术界和监管机构的一致认可。 该研究是全球首个鼻咽癌一线免疫联合化疗对比单纯化疗将OS预设有统计学检验（一类错误控制）并确证具有生存获益的III期临床研究，为特瑞普利单抗联合化疗成为新的鼻咽癌一线标准治疗提供了确凿证据，会进一步改写全球一线治疗RM-NPC的治疗指南。 特瑞普利单抗联合吉西他滨和顺铂(GP)一线治疗RM-NPC已于2021年获得国家药品监督管理局(NMPA)批准，以及中国临床肿瘤学会(CSCO)诊疗指南推荐，成为中国鼻咽癌患者治疗新标准，实现更长生存获益。 来源：JAMA官网 JAMA期刊编辑部社评指出： 迄今为止，仅JUPITER-02研究报道了支持免疫联合疗法的成熟总生存期数据，该研究提升了RM-NPC的治疗标准，显示了在鼻咽癌治疗的早期阶段纳入免疫治疗的重要性，这是值得庆贺的。 —— JAMA 官网 https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2812346 JUPITER-02（NCT03581786）是一项在中、美两地注册的国际多中心、随机双盲、安慰剂对照III期临床研究。研究自2018年11月至2019年10月，在35个中心共入组289例既往未接受系统治疗的RM-NPC患者，随机（1:1）接受特瑞普利单抗240mg （n=146）或安慰剂（n=143）联合GP化疗（Q3W，最多6周期），随后接受特瑞普利单抗或安慰剂单药治疗（Q3W），直至疾病进展、出现不可耐受毒性或完成2年治疗。研究分层因素包括：疾病状态（复发 vs. 原发转移）和基线ECOG评分（0 vs. 1）。主要终点为独立评审委员会(BICR)根据RECIST v1.1标准评估的意向性治疗(ITT)人群的PFS，次要终点包括OS，研究者评估的PFS，客观缓解率 (ORR)，缓解持续时间 (DoR) 和安全性等。 两组患者基线人口统计学特征和疾病特征基本均衡。两组患者接受化疗的中位周期数均为6个周期，约80%的患者接受了特瑞普利单抗或安慰剂维持治疗。至2021年10月，所有患者均完成了方案规定的最长两年的治疗期，并持续接受生存随访。至2022年11月18日，特瑞普利单抗组和安慰剂组分别有56.2%(82/146)和74.1%(106/143)的患者接受了后线抗癌治疗。 主要研究结果： 特瑞普利单抗联合化疗将死亡风险降低37%，为RM-NPC患者带来长生存曙光 截至2022年11月18日，中位生存随访36.0个月，分析结果显示： 与单纯化疗相比，特瑞普利单抗联合GP化疗可显著延长OS，中位OS为尚未达到，对比化疗组的 33.7个月，死亡风险降低37%，HR=0.63（95% CI：0.45-0.89），双侧P=0.008。1年、2年和3年OS率分别为90.9% vs. 87.1%、78.0% vs. 65.1%和64.5% vs. 49.2%。 主要亚组分析显示，无论 PD-L1 表达状态或EBV DNA水平如何，特瑞普利单抗联合化疗组均具有更优的生存获益。 图1 最终OS分析（ITT人群） 特瑞普利单抗联合化疗较单纯化疗将中位PFS显著延长了13.2个月，获益明显 截至2021年6月8日，最终PFS分析显示，特瑞普利单抗联合GP化疗组中位PFS对比单纯化疗延长了13.2个月（BICR评估的两组中位PFS分别为21.4 vs. 8.2个月）， HR=0.52 (95%CI：0.37-0.73）。1年和2年PFS率分别为59.0% vs. 32.9% 和44.8% vs. 25.4%。研究者评估的PFS也显示了相似的结果。 主要亚组分析显示，所有关键亚组均观察到特瑞普利单抗联合化疗组的PFS更优。 图2 最终PFS分析（ITT人群） 特瑞普利单抗联合化疗实现更高的CR率，并获得更持久的缓解时间 截至2021年6月8日，特瑞普利单抗联合化疗组较安慰剂联合化疗组的ORR有所提升，BICR评估的ORR分别为78.8% vs. 67.1%；尤其是，特瑞普利单抗组的完全缓解 (CR) 率是单纯化疗的2倍(26.7% vs. 13.3%)。 特瑞普利单抗联合化疗组中位DoR是化疗组的3倍，获得更持久的缓解。两组BICR评估的中位DoR分别为18.0 vs. 6.0个月，HR=0.49（95% CI: 0.33-0.72)。 表1 BICR根据RECIST v1.1评估的肿瘤缓解情况 特瑞普利单抗联合化疗实现更快的EBV DNA拷贝数下降，且不易反弹 EB病毒(EBV)潜伏感染是鼻咽癌发病的重要原因，研究人员通过动态监测血浆EBV DNA拷贝数探索了其与临床疗效的相关性。发现两组患者在接受治疗后，EBV DNA拷贝数减少，其中特瑞普利单抗组有96.3%的患者EBV DNA拷贝数下降到无法检测到的水平。在初始下降后，特瑞普利单抗组患者出现EBV DNA拷贝数反弹的比例明显低于单纯化疗组（36.5% vs. 57.4%），且特瑞普利单抗组患者更晚发生EBV DNA拷贝数反弹，两组从最低EBV DNA拷贝数到反弹的中位时间分别为20.5 vs. 6.0个月。此外，在特瑞普利单抗组观察到发生EBV DNA拷贝数反弹的中位时间比研究者评估的疾病进展时间早了1.9个月，提示EBV DNA拷贝数反弹可用于预测疾病进展。 表2 血浆EBV DNA拷贝数结果 安全性方面，总体安全性与期中报告一致，特瑞普利单抗组患者长期使用特瑞普利单抗后（36%的患者用药两年）未发现新的安全性信号。两组在≥3级治疗期间出现的不良事件（TEAE） (89.7% vs. 90.2%）、致死性TEAE（3.4％ vs. 2.8％）、严重不良事件 (SAE) (43.8％vs. 43.4％)和输注反应(4.1% vs. 4.2%)的发生率相似。 综上， JUPITER-02研究证明，特瑞普利单抗联合GP化疗是一线治疗RM-NPC 患者的新标准，与单纯GP化疗方案相比，可获得显著更优的OS、PFS和ORR，且安全性良好可控。
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